C.genetİk

Cgenetİk Herediter kolorektal kanserler tüm vakaların %610′unu oluşturmaktadır Herediter polipöz kolorektal kanserler (HPCC) ve herediter nonpolipöz kolorektal kanserler (HNPCC) olarak adlandırılırlar Tablo 3′de herediter kolorektal kanserler ve ilgili sendromlar görülmektedir Herediter polipöz kolorektal kanser (HPCC): Polipozis sendromları ile ilişkili, neoplazik poliplerin zemininden gelişirler Senkron veyacgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt kron kolorektal kanserler olup, sporadik vakalara oranla daha genç yaşlarda görülürler Polipozis zemininde artan kolorektal kanserler familyal adenomatöz polipozis (FAP), Gardner, Turcot ve son yıllarda tanımlanan herediter flat (yassı) adenom sendromunda olduğu gibi otozomal baskın geçiş belirten sendromlarda daha sık olarak görülmektedir Herediter nonpolipöz kolorektal kanser (HNPCC): Polipozis sendromları ile ilişkisiz olup Lynch sendromu olarak adlandırılırlar Bunlar ekstrakolonik malignitelerle birlikte olup olmamalarına göre iki alt gruba ayrılır lar LynchI, genel olarak erken yaşlarda başlar (sıradan 44 yaş), %70′i proksimal kolonda lokalize olan, polipozis sendromu ile ilişkisi olmayan, otozomal dominant geçiş bildiren kolorektal kanserlerdir Senkron veyacgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt kron olabilirler LynchII, yukarıda tanımlanan belirtileri bildiren bireylerde ya da ailelerde ekstrakolonik malignitelerle birlikte görülen tümörlerdir Bunlar; yoğunluk sırasına kadar endometrium, over, üreteropelvik karsinomlar, mide, pankreas ve safra yolu adenokanserleri, larenks, deri, meme ve yumuşak doku maligniteleridir Herediter nonpolipöz kolorektal kanserli ailelerde yapılan çalışmalarda, tümörün daha çok sağ kolonda lokalize olduğu, müsinöz ve taşlı yüzük hücresel tiplerin daha egemen olduğu bildirilmektedir Tablo 3: Kolorektal karsinom sendromları Sendrom İlgili Gen Bulgular FAP APC gen 5 q Polipozis zemininde Mültisentrik HPCC Lynch I h MH 2 gen 2 p HNPCC Sağ sütun yassı adenomlar Senkron vecgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt kron CRC Lynch Il h MLH 1 gen 3 p Sağ kolonda CRC Over, uterus Üretelyal epit Ca TorreMuir Hras 1 mutasyon Mültipl CRC Sebaseöz adenoma Keratoakantoma id Kolorektal Mukozada Karsinogenez Kolon ve rektum mukozasında karsinom gelişimi uzun süren bir proçestir Bu süreç 1035 sene aralarında fakat bir süre diliminde gerçekleşmektedir Bitkiler klinik bulgu vererek teşhis edildiğinde, hastalarda genellikle altıncı yaş dekadına (ortalama 55 yaşına) ulaşmış olurlar Hastalığın fazla erken evrelerinde, lezyonun 1 cm’nin fazla aşağıda olduğu dönemlerde kripta epitelinde kök hücrelerinden gelişmiş gözenekli olan hiperproliferasyon saptanır Üniform hücre yapıya sahip olan bu mikro ya da makro polipöz inşa barsak mukozasında olduğu gibi poliklonalite gösterir Lezyon ufak adenom yapısına dönüştüğünde, hücresel düzeyde hafıf displazi ile birlikte fokal monoklonalite odakları görülür Ağır derecede displazi bildiren geniş adenom döneminde, monoklonalite belirgin şekilde lezyonu kapsar Noninvaziv ve invaziv kolorektal karsinomlarda bitkiler dokuları baştan sona monoklonalite gösterir Genetik ve somatik mutasyonlar sonucu çift allel kaybıyla inaktivasyona uğrayan bitkiler supressor gen kontrollerinin kalkması, aktive olan onkogenik tesir, hatalı DNA replikasyon ürünü olan kök hücresel veya da hücrelerinin klonal ekspansiyonunu başlatır Bunu iltihabi barsak hastalıklarında adenomatöz hiperplazi ve displazik değişimle birlikte görebiliriz Bu işlem sırasındaki genetik alterasyonlar ise, bilindiği gibi kolorektal kanserlerin %75′inde sap tanan p53 bitki örtüsü supressor gen inaktivasyonuna niçin olan dönüşüm veya delesyonlar ile %50 oranında Krasprotooncogen spesifik aktive edici mutasyonlardır Daha az oranda myc, myb ve neuprotooncogen aktivasyonları da saptanmaktadır Ayrıca adenomatöz polyposis coli APC geni 5q’da, deleted in colorecral carcinoma DCC geni 18q’da, mutated in colorecral carsinoma MCC geni 5q’de inaktivasyona uğrarlar Oncogen aktivasyonları, sütun kanserlerinde yüksek oranda 12 p’de Kras ve daha az oranda 1 p’de nras ve 8p’de cmyc şeklinde sıralanır Onkogen aktivasyonları ile bitkiler proçesi başlamış olur KOLOREKTAL KARSİNOMLAR PATOLOJİ Erken Müşteri Kolorektal Karsinomlar Erken alıcı kolorektal karsinomlar, endoskopik ve makroskopik olarak en fazla 1 cm çapında olup polipoid ve yassı olmak üzere iki tipte görülürler Polipoid tipte olanlar genelde ekzofitik gelişip adenomu izleyen kolorektal kanserlerdir Yassı tipte olanlar 1 cm çapmda 3 mm kalınlığındadır Yüzeyleri düzgün veya çöküktür Endofitik gelişen yassı herif erken kolorektal karsinomlar daha çok er ken dönemde invaziv ayla geçer lntramukozal karsinomlar sadece mukoza içinde mevcut olup, müskülaris mukozayı aşmamış olan tümörlerdir, Bu tür karsinom doğrudan sütun mukozasında görülebildiği gibi polipektomi (adenektomi materyalinde) olağan mukozaya oranla daha sık gözlenir Adenomların çapı büyüdükçe ve displazi derecesi yükseldikçe intramukozal kanser görülme oranı artar İltihabi barsak hastalığının eşlik etmediği yassı herif adenomlarda ağır displazi saptandığında intramukozal karsinom riski çok yüksek olup, bunların invaziv karsinoma dönüşmesi de daha çabuk seyreder Ağır derecede displazik değişim belirten iltihabi barsak hastalığı olgularında adenomatöz hiperplazi görüldüğünde kolektomi materyalinde mukozada in vaziv karsinom bulunabilir ve bu vakalarda senkron vecgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt kron kolorektal karsinom gelişebilir İnvaziv Kolorektal Karsinomlar: Sütun mukozasında karsinom intramukozal yüzeyden müskülaris mukozayı aşarak submukozaya girdiğinde invaziv kişilik almıştır Müskülaris mukoza ve submukoza lenfatiklerden zengin dokular olduğundan, bu düzeydeki tümörüncgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt staz riski ortaya çıkar Oysa, invaziv karsinom polip stromasında gözlendiğinde bu oran düşüktür Submukozada yerleştiğinde karsinom intrasub mukozal karsinom olarak tanımlanır Saplı adenomların baş kısmında invaziv karsinom saptandığında polipektomi uygulanması yeterlidir Ama, kısa saplı adenomlarda bu durumlardacgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt staz riski %95 olup, yerel nüks oranı ise düşüktür İnvaziv karsinom görülen sesil poliplerde %14 oranında lokal nüks vecgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt cgenetik5c4fd11b1393falt staz gözlenir Bu tür başkalaşım belirten adenom ya da polipöz tipteki lezyonlarda polipektomi cerrahi hudut kontrolü, tümörün histolojik alıcı ve gradi, lenfatik ve vasküler invazyon durumu, müsin içeriği oranı prognostik değer biçme yönünden önemlidir Kolorektal karsinomlarda lokalizasyon: Bitkiler %20 rektum, %10 rektosigmoid, %25 sigmoid sütun, %5 inen kolon, %15 transvers sütun, %25 çekum ve meydana çıkan kolon yerleşimlidir Kolorektal tümörlerin takriben 23�ü rektosigmod ve sol sütun yerleşimli olup, 13�ü sağ kolonda görülür Daha az oranda kolonun öteki bölümlerinde gelişir Sağ kolon tümörleri ileri yaşlarda daha sık olup, ertikülozis hastalığı ile beraberlik göstermektedir Kolorektal karsinomların %36’sı mültisentrik ve senkron olarak gelişebilir