Türkiye'nin en güncel forumlardan olan forumdas.com.tr'de forumda aktif ve katkısı olabilecek kişilerden gönüllü katkıda sağlayabilecek kişiler aranmaktadır.
Botoks tıpta ve dişhekimliğinde nöromüsküler aktiviteyi belli başlı mühletler bloke ederek çeşitli endikasyonlarda tedavi ya da kozmetik maksatlar ile kullanılan ve Clostridium Botulinum isimli bakteriden elde edilen bir toksindir. Botoks (BTX) ismi “botulinum” ve “toksin” sözcüklerinin birinci hecelerinden türetilmiştir. BTX nöromüsküler snapsta asetilkolin salımını sınırlı bir mühlet engelleyip reversibl paralizi ile tesirini gösterir. Nöromüsküler tesiri dışında ter bezlerinde antikolinerjik tesiri rutin tedavilerde kullanılmakta, başkaca vücut umumunda analjezik-antienflamatuar tesirleri de saptanmış olup tesir mekanizmaları araştırılmaktadır.
Toksikoloji
Clostridium botulinum toksinleri ısıya hassas, sıcaklığa dayanıksız, suda çözünebilen asitlere dirençli yüksek moleküllü proteinlerdir. Kaynama noktasında birkaç saniyede tahrip olurlar. 80ºC’de, 6 dakikada ve 72ºC’de, 12 dakikada külliyen inaktif hale geçerler. Buna rağmen BTX bilinen en kuvvetli biyolojik toksinlerdir. İnsan için bilinen en zehirli husus olan BTX, kilogram başına 0,001 mikrogram uygulanması öldürücü olabilmektedir. BTX en çok bilinen zehirlerden olan VX unsurundan 15.000 defa, sarin gazından 100.000 defa daha güçlü bir zehirdir. Tetanoz toksininden dört kat, kürardan 1×10¹°, sodyum siyanitten 100×10¹° kat daha öldürücü olarak bulunmuştur. Deneysel çalışmalarda çalışılan hayvanların %50’sinin irtihali için hayvanın kg başına 0.001mikrogram BTX verilmesinin ehliyetli olduğu bildirilmiştir Bir gramı bile münasebetli formda etrafa yayılmış ise bir milyondan çokça insanın irtihaline neden olabilir. BTX aktivitesini ölçebilmek için mouse unit (MU), median letal doz (LD50) ve internasyonal ünit (IU) ya da ünit (U) üniteleri kullanılmaktadır. MU, 18-20gr’lık dişi İsviçre Webster tipi fare kümesine yapılan intraperitoneal BTX enjeksiyonu ile farelerin %50’sini öldürebilen doz olarak tanımlanmaktadır. BTX ticari preparatları değişik saflıklarda ve farklı flakon dozajlarında olduklarından tesirli dozları U cinsinden verilse de dozajlar üniversal değildir. Gayri bir deyişle U bazında verilen örneklemeleri yahut prospektüs malumatlarını her preparat için munfasıl pahalandırmak gerekir. Botox isimli ticari BTX-A preparatı ile yapılan çalışmalara toksinin beşerler için median letal dozu (LD50) yaklaşık 2500-3000IU Botox olarak hesaplanmıştır (ör: 70kg tartısında bir kişi için LD50 dozu 2800U Botox’dur). Fasiyal yer süreçleri için tedavi dozunun ortalama 60U Botox olduğu düşünülecek olursa LD50′nin yaklaşık 1/50U olduğu hasebiyle inançlı bir terapötik indeksi olduğu bildirilmiştir. Botulinum zehirlenmeleri tipik olarak Clostridium botulinum sporlarının azık üretimi sırasında canlı kalması, vakitle bunların germinasyonu, gelişmeye bağlı olarak nörotoksinlerin salgılanması ve bunların tüketimi ile marazın ortaya çıkışı tipik bir intoksikasyon tipi zehirlenme olarak bilinmekle bir arada azık unsurundaki sporların vejetatif hale geçmeden bağırsağa ulaşması, burada vejetatif forma geçmesi ve burada toksin oluşturması biçimindeki zehirlenmelere bebeklerde ve kimi erginlerde rastlanılmaktadır.(16)
BTX’un immünolojik olarak 8 başka toksinini oluşturan (A,B,C1,C2 ,D E,F,G) 8 farklı serotipi bulunmaktadır. Tesir mekanizmaları tüm botulinum toksin serotipleri için benzeridir. BTX bir proteaz enzimi olarak hizmet yapmakta ve organizmanın logaritmik gelişme evresinde sentezlenerek hücre içinde birikmekte, bu periyodun ahir liziz sonucu ortama geçmektedir. BTX’un gayesi hücre duvarında bulunan ve membranların birleşmesinden sorumlu olan “soluble N-ethyl maleimide-sensitive factor attachement proteine receptor” (SNARE) proteinleridir. BTX, 150kD molekül yükünde, birbirine disülfid bağı ile bağlı çift zincirden oluşan çinko endopeptididir (resim 1). BTX endopeptidi, çinko bağlayıcı metalloendoproteaz içeren ve molekül yükü 100.000kD olan “ağır zincir” ve molekül yükü 50.000kD olan “hafif zincir”den oluşmaktadır. Ağır zincirde, kolinerjik sistem terminaline afiniteden ve presinaptik reseptörlerin aracılık ettiği hücreye bağlanmadan sorumlu “C terminali” ve toksinin hücre içinde mekan değiştirmesini ve hafif zincirin endozomal membrana geçişini sağlayan “N terminalleri” bulunmaktadır. BTX’un hafif zinciri intrasellüler tesirli nörotoksin modülünü oluşturur ve SNARE proteinlere bağlanarak bu proteinlerin bir yahut bir kaçını parçalayıp snapsta asetilkolin salınımını önleyerek ve kasta geri dönüşümlü paraliz yapar (resim 2). BTX serotipleri moleküler tartı ve yapısal özellik olarak birbirine benzese de farklı antijenik özellik göstermektedirler. Kişilerde A, B, E, F tipleri, hayvanlarda ise C ve D tipleri toksine neden olmaktadır. G tipi ise toksine neden olmamaktadır. Klinik tasarrufu en sık olan BTX-A preparatı SNAP-25’e bağlanarak tesirini gösterir.(16,31)
Nörosinaptik aralıkta BTX turnoveri
BTX turnover
Nöromüsküler snapsta BTX tesirlerinin safhaları:
1-BTX öncesi: akson kas lifi üzerindedir,
2- bağlama (binding): BTX had terminaline bağlanır,
3-içeri alma (internalizasyon): BTX reseptör-ortamlı endositosis ile içeri alınır,
4-blokaj: hafif zincir SNAP-25′e bağlanarak modüller ve nöroileti vezikülünün füzyonunu durdurarak asetil kolin salınımına ket olur,
5-aksonal filizlenme (nevre sprouting): tatbikten 4-12 hafta sonra nöral terminal uzayarak kollateral aksonal filizlenme ile yeni had terminalleri oluşur ve had iletisi tekrar başlar.
BTX-A preparatı Botox için nöromüsküler iletinin tekrar başlaması ve asetilkolin salınımı için tekrar geçen vade 3-6 ay olarak bulunmuştur. C serotipi de A serotipine misal gelgelelim öbür serotipler daha kısa mühlet tesirlidir. Tesir müddetleri üzerinde dilüsyon öncesi saklanma koşulları, raf ömrü, dilusyon konsantrasyonu ve sonrasında saklanma koşulları-tazeliği ile dozaj ve yekunda uygulanan BTX ölçüsünün tesiri vardır.
Dozaj
BTX derin dondurucuda -5ºC’de, buzdolabında 2-8ºC’de dilüe edilmeden 6 ay saklanabilir. Liofilize BTX preparatlarının kullanmadan evvel serum fizyolojik ile dilüe edilmesi gereklidir. Dilüsyonun, flakonu sallamadan hafifçe karıştırarak ve köpük oluşturulmadan yapılması önerilmekte, aksi halde çok narin olan toksinin inaktivasyonu gerçekleşebilmektedir. Başkaca preparat çekilmiş enjektörü ısıdan korumak, iğne sertliğini azaltmamak için sık enjektör değiştirmek gereklidir. Dilüe edilmiş flakonlar yalnızca 2-8ºC aralığında buzdolabında saklanabilirler, derin dondurucuda donar ise kristalize olacağından kullanılamaz hale gelir. BTX dondurucudan yahut buz dolabından çıktıktan 4-8 saat içinde kullanılması önerilmekle birlikte, dilüe edilmiş preparatın soğuk ortamda aktifliğini 6 haftaya kadar koruduğunu gösteren yayınlar da mevcuttur. Tedaviye başlarken direnç gelişimini önlemek maksadıyla mümkün olan en düşük doz seçilmelidir. Enjeksiyonların arası en az 3 ay olması ve 3 aydan kısa süren ek enjeksiyonlardan kaçınılması gereklidir. BTX-A preparatları markasına nazaran 500, 150, 125, 100 ve 50U’lik flakonlarda bulunmaktadır. Dolayısı ile dilüsyon nispetleri ve markaya nazaran ünite ünitelerde, kullanılan enjektöre nazaran dizyem ünitelerde farklılık olmaktadır. Hesaplamaların bu kriterler göz önünde tutularak yapılması gereklidir. Enjeksiyon öncesi 10U/0.1 ml (100U/1ml, Botox için; eşdeğeri 500U/1ml Dysport) ya da 5U/0.1 ml (50U/1ml, Vistabel için; eşdeğeri 100U/2ml Botox ya da 500U/2ml Dysport) olmak üzere steril serum fizyolojik ile dilüe edilmesi önerilmektedir. Serum fizyolojik ile dilüsyonda yüz yerinde gereksiz şişkinlik yaratmamak için daha konsantre olan 1ml serum ile dilüsyon, geniş kaslarda ise daha yaygın pratik için 2ml serum fizyolojik ile dilüsyon tercih edilmektedir. Enjeksiyon öncesi kullanılan enjektörün 1 dizyem ünitelik solusyonunun kaç U BTX preparatına denk geldiği saptanmalıdır. Pratik bir örnekleme için en sık kullanılan BTX-A preparatlarından flakonu 100U olan Botox ile flakonu 500U olan Dysport’u tıpkı ölçüde 1ml serum fizyolojik ile dilüe ettiğimizde tüberkülin enjektörün 1 dizyemi 1U Botox’a ve 5U Dysport’a eşdeğer olacaktır. Öteki bir anlatımla noktasal enjeksiyonda 1ml dilüe efektif BTX pratik dozu 5 dizyem ise Botox preparatı ile 5U, Dysport ile 25U doz verilir. Özetle kullanılan preparata, dilüsyona ve enjektöre nazaran dozaj ayarlaması hesaplanmalıdır. Zayıf doz, kasın yüzey genişliği, hastanın yaşı, uygulanan teknik, akıllıca kas seçimi yapılmaması ve tasarruf sırasında soğuk zincire uyulmaması BTX muvaffakiyetini tesirler. BTX-B serotipi, ABD’de Neuroblok, birebir preparat Avrupada da Myoblok ismi altında piyasada bulunmaktadır. BTX-A ya dirençli vakalarda BTX-F serotipinin kullanılması için deneysel ve klinik çalışmalar yapılmakta, lakin hala F serotipi preparatı ticari olarak mevcut değildir.
Ticari Preparatlar
Botox: üreticisi Allergan Inc, Irvine, California, ABD’dir. 100IU flakonlarda pazarlanır. Pazardaki birinci BTX-A tipi ticari eser olmanın avantajı ile hakkında bir çok literatür bulunmaktadır. Raf ömrü 3 yıldır. Üreticisi 1ml yahut 2.5ml dilüsyonları önermektedir. Prospektüse nazaran maksimum tesir için dilusyondan sonra 4 saat içinde tüketilmelidir. Dilüe form 2-8ºC’de 24 saat buzdolabında saklanabilir. Botox birinci 3ay için yekun 400 MU dan ziyade kullanılmamalıdır. MU olarak, 20 ünite Botox ;100 ünite Dysport’a eşdeğerdir. Vistabel: Botox’u üreten Allergan tarafından, Botox’un yarı flakon hacminde 50U olarak piyasaya sürülmüştür. Daha az ilaç gereken tedaviler için düşünülmüştür. Dysport: Ipsen Ltd. (Slough, İngiltere) tarafından üretilmektedir. 500U’lik flakonlarda satılmaktadır. Botox’a nazaran BTX-A tipi toksini daha saf olup ısıya karşı daha dayanıklıdır ve bu nedenle bozulma riski daha düşüktür. Azzalure: Ipsen’in daha düşük doz gerektiren tedaviler için 125U’luk flakonda ürettiği BTX-A preparatıdır.
Xeomin: Merz Pharmaceuticals (Frankfurt am Main, Almanya) tarafından üretilmektedir. Piyasada 150U’luk flakonlar halinde bulunmaktadır. Hala mevcut en saf BTX-A preparatıdır.
Neuronox: Medy-Tox (Seul, Kore) tarafından dış pazarlar için üretilelip, Pacific Pharmaceuticals (Kore) üretici ismi ile pazarlanmaktadır. Kısaltılmış ismi KbtxA’dır. Kore iç pazarında Meditoxin ismi ile bölge alır. 100U’lik flakonlarda bulunur. Botox ile karşılaştırmalı çalışmaları vardır.
Prosigne: Lanzhou Biological Products Institute (Çin) tarafından üretilen BTX-A preparatıdır. Hindistan’da CBTX-A ismi ile pazarlanmaktadır. Botox kıyaslamalı araştırmalarda denenmiştir.
Myobloc: Solstice Neurosciences, Inc. (ABD) üretici firmasıdır. 2000 yılında servikal distoni için FDA onayı alan BTX-B (rimabotulinumtoxinB) tipi preparattır. Avrupa’da Neurobloc markası altında satılmaktadır. 5000U flakonda hazırlanmıştır.
Dişhekimliğinde Klinik Pratikler
Günümüzde BTX tasarrufu, estetik gayeli pratiklerin dışında, fokal kas distonileri, hipertrofiler, parafonksiyonlar ve müsküler kontraksiyonlarda endikedir. Dişhekimliği açısından ele alındığında, çiğneyici kas (m.masseter, m.temporalis, mm.pterygoidei med. et lat.) hipertrofileri ve hiperaktiviteleri, bruksizm, çene-yüz kesimi distonileri, distonilere bağlı TME dislokasyonları, postoperativ mimik kas meselelerinin estetik açıdan düzeltilmesi için tek başına yahut dolgu gereçleri (kollajen, hiyalüronik asit, otojen yağ dokusu) ile kombine olarak, kas spazmları, tikler, tükürük bezleri ile ilgili malfonksiyonlar (hipersalivasyon, Frey sendromu), miyofasiyal ağrı ve sair ağrı denetimlerinde, ortognatik cerrahi sonrası m.geniohiyoideus’un inaktive edilmesi BTX’un en önemli tasarruf sahalarıdır.(17,18) Bruksizmde yeni bir tedavi seçeneği olarak BTX enjeksiyonları ile mandibulayı açan (m.temporalis) ve kapatan (m.masseter, m.pterygoideus med.-lat.) kaslar arasındaki bağlantı düzenlenip birebir devirde TME kinetiğini alışılagelmiş seviyeye getirilmektedir.(13,17) Masseter hipertrofisi (MH) çiğneme kas hipertrofileri arasında en sık rastlanılanı olup etyolojisi bruksizm, psikosomatik faktörler ve çiğneme alışkanlıklarına dayandırılmakta, klinikte unilateral yahut bilateral olarak gözlemlenebilmektedir.(19) Semptomatik tedavisinde, myoreleksanlar, temporal kas hipertrofisi ile birlikteyse splint tatbikleri yapılır. Cerrahi tedavisinde kasın kısmi rezeksiyonu ya da tuberositas masseterica’nın osteotomisi ile kas temasları zayıflatlarak tonalitenin azaltılması hedeflenir. Son periyotta alternatif bir tedavi olarak unilateral ve bilateral MH olgularında BTX-A’nın olumlu sonuçları bildirilmiştir.(19,20) Cerrahi süreçlerde fasiyal haddin zedelenmesi, post operatif hemoraji, ödem, hematom, enfeksiyonlar, skar oluşumu üzere dezavantajlar gözönüne alındığında BTX pratiği tercih edilecek bir tedavi seçeneği olarak ortaya çıkmaktadır. Paratiroidektomi operasyonlarından yahut parotis travmalarından sonra karşılaşılan komplikasyonlardan biri olan ve amaç organ olan parotisi bulamayan parasempatik motor liflerinin kesimdeki yüzeyel ter bezlerini reinerve etmeleriyle ensede ve yanakta haddinden fazla terleme ile karakterize Frey sendromunda da ter bezlerindeki antikolinerjik tesir mekanizmasına misal olarak BTX tasarrufu önerilmektedir.(21) Ayrıyeten mandibulanın öne alındığı double-jaw yahut Obwegeser operasyonu üzere ortognatik cerrahi teşebbüslerde relapsı önlemek için geniohyoid kasın paralizisinde BTX tasarrufu bildirilmiştir.(17,18) Distoni, kaslarda tonus bozukluğu ve istemsiz, tekrarlayan tonik ya da spazmodik kas kontraksiyonlarıdır. BTX, oromandibuler distoniler (OMD) ve baş-boyun distonilerinde muvaffakiyet ile kullanılmaktadır.(22) OMD’nin tesir yeri lisan, alt yüz ve çiğneme kaslarıdır. OMD’de trismus, bruksizm, istemsiz çene açılma-kapanmaları ve denetimsiz lisan hareketleri görülmektedir. Bu istemsiz hareketler psikososyal dertlere yol açmakta, başkaca fiziki zarar olarak mandibuler deviasyon, subluksasyon, intraoral yumuşak doku travmaları ve kemik rezorbsiyonuna yol açabilmektedir. OMD ile birlikte disfaji-gastroözofageal reflu, çiğneme zorluğu üzere durumlar meydana gelebilmektedir. Etyolojisinde genetik predispozisyon, senilite, MSS ve periferal travmalar, nörodejeneratif illetler, ilaç tasarrufları rol oynamaktadır. OMD tedavisi, farmakolojik ve cerrahi olarak yapılabilmekle birlikte, konvansiyonel tedavi metotları hastalara hudutlu ölçüde yararlı olmakta ve çeşitli kronik yan tesirlerle karşılaşılmaktadır. Alternatif tedavi sistemi olarak BTX muvaffakiyet ile uygulanmıştır.(23) TME bozuklukları tarif olarak, eklemi, çiğneme kaslarını ve bunlara bağlı yapıları içeren, yüz ve çeneleri etkileyen baş-boyun ve kronik yüz ağrılarıyla birlikte seyreden patolojileri içermektedir. TME bozukluklarının tedavisinde medikal tedavi (antienflamatuarlar, narkotik analjezikler, kas gevşeticiler), fizik tedavi (fizyoterapi, masaj, akupunktur, LLLT-laser biyomodülasyonu), cerrahi tedavinin (artrosentez, artroskopi, açık artrotomi) yanısıra BTX enjeksiyonlarının aktifliği ortaya konmuştur. Freund ve ark’nın TME bozukluğunda yaptığı bir seri çalışmada, masseter ve temporal kasa EMG rehberliğinde uygulanan BTX sonucu ağrı ve disfonksiyonda azalma, vertikal hareketteki ağız açıklığında artma saptanmış; cerrahi süreç gerektiren TME bozukluklarının tedavisinde BTX artrosentez ile birlikte yardımcı tedavi olarak kullanılmış ve artrosentezin tek başına uygulanmasına orantıyla daha tesirli bir tedavi seçeneği oluşturduğu saptanarak, artrosentez ile BTX’in birlikte kullanıldığında artrosentezin tek başına kullanılmasına orantıyla daha az olarak ek cerrahi sürece gerek duyulduğu bildirilmiştir.(24,25) Gülüş tasarımı olgularında “gummy smile”ın maskelenmesinde BTX-A pratiklerinin başarlı sonuçları bildirilmiştir (resim 3-4).(26,27,28) Kozmetik emelli olarak masseter hacminin azaltılması ile yüz konturlamasında BTX kullanılmaktadır.(7,29)
Dental BTX Endikasyonları ve Baş-Boyun Anatomisinde Pratik Noktaları
Bruksizm, Hipertrofi ve Distoniler (m.masseter, m.temporalis, m.pterygoideus medialis, m.pterygoideus lateralis, m.lingualis) Massetere BTX enjeksiyonları öncesinde hastaya çene sıktırılarak kasın ön ve art hadleri saptanır, bazal mandibulanın yaklaşık 1cm üzerinde yatay bir velev ön, orta, art noktalara, orta noktanın da 1cm yukarısındaki noktaya 8mm derinlikte enjeksiyon yapılır (ör: her noktaya 5-10U 1ml dilüe Botox yahut 20-40U Dysport). Temporal kas enjeksiyon öncesinde ağız sıktırılarak aktive edilip anterior hattı belirlenir. Bu hattın 1cm distalinde alnın 1/3 orta yerini oluşturan yatay bandın alt ve üst hadlerine ortadan geçen temporal artere dikkat edilerek birer enjeksiyon (5-10U Botox; 20-40U Dysport) yapılır. Enjeksiyon derinliği 8mm, açısı 90 nokta olmalıdır. Medial pterigoid kas için angulus mandibulae’nin posteromedial kısmından yatay düzleme 45 açı ile 13mm derinlikte enjeksiyon yapılır (20-40U Dysport). İleri bruksizm vakalarında masseter ve temporal enjeksiyonlar yerinde gelmezse uygulanabilir. Lateral pterygoid kasa yalnızca ileri bruksizm vakalarında, masseter ve temporal ve medial pterigoide enjeksiyonlar ehil gelmez ise BTX düşünülmelidir. Frankfurt düzlemi (alatragal hat) üzerinde tragusun yaklaşık 3cm anterioruna 13mm enjektör ile BTX verilir (20-40U Dysport). Lingual kasa lisan köküne akıllıca, lisan el ile dışarı ve yana çekilerek, çift taraflı 8mm enjeksiyon yapılır (10-20U Dysport). Lingual artere dikkat edilmelidir.(33-37) Makalenin devamında dozajlarda pratiklik açısından Dysport üniteler bildirilmiştir.
Nasolabial Kesim İndirme “Gülüş Tasarımı” Gummy Smile Design (m.levator labii superioris alaque nasi, m.depressor septi nasi) Burun-dudak arası nahiyenin paralizisi ile üst dudağın aşağı sarkarak dişetlerini maskelemesiyle gummy smile’ın kompensasyonu hedeflenir. Spina nasalis anterior’a 8mm derinlikte 45 açı ile; ala nasi 4mm lateraline çift taraflı olarak 4mm derinlikte 90 açı ile enjeksiyonlar yapılır (5-10U). Dr.B.Khanna’nın yaptığı çalışmaya nazaran bu metotla 5U’luk dozda 3.6mm ve 10U’luk dozda 6.4mm dudak örtmesi elde edilir (resim 5-6).(26) Perioral Nahiye ve Nasolabial Kırışıklıklar
“Tiryaki Kırışıklıkları” Smoker Lines (m.orbicularis oris) Dudaklar muhitindeki kırışıklıkların m.orbicularis oris’in paralizi ile giderilmesi hedeflenir. Pratik öncesinde fonksiyon yaptırılarak seniliteye bağlı kırışıklıklar ile ayırıcı tanı konur. Nasolabial yerin yarısını üç eşit modüle ayıracak halde 2şer noktaya çift taraflı olarak 4mm derrinlikte enjeksiyon yapılır (her noktaya 2.5U). Komissuralar, dudak bordürü (Vermillion hattı) ve filtrum enjeksiyon harici tutulur. Alt dudakta Vermillion hattının 4mm dışında orta hat ve burun kanatlarının izdüşümüne çift taraflı 4mm derinlikte yekun 3 noktaya 2-4U yapılır.
“Mona Lisa” Marrionette Lines (m.depressor anguli oris) Olağanda kişilerin 65′i zigomatik kasların kasılması ile Mona Lisa gülüşüne sahiptirler. Bunun olmadığı vakalarda depresör kasın (m.depressor anguli oris) paralizisi ile komissuraların yukarı kaldırılıp gülümseme tesirinin güçlendirilmesi hedeflenir. Frontalden bakıldığında burun kanatlarının dışına tanjant geçen eğik düzlem ile bazal mandibulanın dış yüzüne tanjant eğimli düzlemlerin kesiştiği noktanın 1cm üzerine enjeksiyon yapılır (5U). Noktaların sinetrik olması çok kıymetlidir.
“Kiraz Dudak” (m.depressor labii inferioris) Alt dudağın dolgun gözükmesi istenilen olgularda dudağı deprese eden kasın (m.depressor labii inferioris) paralizisi hedeflenir. Alt dudak-çene ucu arası uzaklık ile orta hat-komissura arası uzaklıkların orta noktalarına çift taraflı olarak 4mm derinlikte 90 açı ile 5U enjekte edilir. Alt dudak “de, a ve o” seslerine yardımcı olduğu için yüksek dozdan kaçınılmalıdır.
Mental Kırışıklık “Portakal Kabuğu” (m.mentalis) Mental kas aktive olduğunda ortaya çıkan portakal kabuğu kırışıklıklarının giderilmesi hedeflenir. Orta hat üzerinde tuberositas mentale’ye 8mm derinlikte 90 açı ile enjeksiyon yapılır (20U).
Ortognatik Cerrahi (m. geniohyoideus) Çene altında semfiz yerinin ardında platizma palpe edilip mandibula hissedildikten sonra fovea digastricaya dışardan mekan düzlemine 90 açı ile 8mm derinlikte enjekte edilir (20-40U). Frey Sendromu (parotis bölgesi) Yanakta ve ensede terleyen kesimlere iyotlu çözelti sürülüp kuruması beklenir, toz nişasta serpilerek 3-5dk renklenmesi beklenir. Mavi-siyah renge dönüşen terleyen nahiyeler makyaj kalemi ile daire içine alınıp boyalı meydanı alkolle silinir. Daire içersinde birbirine 1-2cm uzaklıkta 7-25 adet nokta belirlenerek 2-3mm derinlikte enjeksiyon yapılır (toplam doz 80-160U). Mimik kasların etkilenmemesi için masseterin anterioruna enjeksiyondan kaçınılmalıdır.
Sonuç Botulinum toksinlerinin tıbbın gayri kısımlarında olduğu üzere dişhekimliğinde tasarrufu da 2000’li yıllar itibarı ile rutine girme yolundadır. BTX’un terapötik olumlu tesirleri konvansiyonel tedavileri destekleyici nitelikte olması yahut yeni alternatifler sunması bakımından ilgi caziptir. Bu aktif tedavi metodu ile ilgili dental sahada yapılan araştırmalardaki artış hususa dişhekimlerinin de ilgisinin arttığının bir göstergesidir.
Kaynaklar
1) Frank J. Erbguth (2004). “Historical notes on botulism, Clostridium botulinum, botulinum toxin, and the idea of the therapeutic use of the toxin”. Movement Disorders (Movement Disorder Society (Wiley)) 19 (S8): S2–S6. 2) Scott AB. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1980 Jan-Feb;17(1):21-5 3) Scott AB. Botulinum toxin injection of eye muscles to correct strabismus. Trans Am Ophtalmol Soc, 1981: 79: 734-370. 421.
4) Flynn TC, Carruthers A, Carruthers J.Surgical pearl: the use of the Ultra-Fine II short needle 0.3-cc insulin syringe for botulinum toxin injections. J Am Acad Dermatol. 2002 Jun;46(6):931-3.
5) Carruthers A, Carruthers J, Cohen J. A prospective, double-blind, randomized, parallel- group, dose-ranging study of botulinum toxin type a in female subjects with horizontal forehead rhytides. Dermatol Surg. 2003 May;29(5):461-7. 6) Carruthers J, Carruthers A. Aesthetic botulinum A toxin in the mid and lower face and neck. Dermatol Surg. 2003 May;29(5):468-76.
7)Carruthers J, Carruthers A. Botulinum toxin in facial rejuvenation: an update. Dermatol Clin. 2009 Oct;27(4):417-25.
Tsui JKC, Eisen A, Stoeddl AJ, CalneS. Double bind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet, 1986: 2: 245-247.
9) Munchau A, Bhatia KP. Uses of botulinum toxin injection in medicine today. Clinical review. British Medical Journal, 2000:320:161-165.
10) Cichon JV, McCaffrey TV, Litchy WJ, Knops JL. The effect of botulinum toxin type A injection on compound muscle action potential in an in vivo rat model. Laryngoscope, 1995: 105: 144-148.
11) Brin MF, Blitzer A, Steward C. Laryengeal dystonia (spasmodic dysfonia): observations of 901 patients and treatment with botilinum toxin In: Fahn S, Marsden CD, DeLong DL. Advanges in neurology. Dystonia. Philadelphia: Lippincot , Raven, 1998: 237-252.
12) Jitpimolmard S, TiamkaoS, Laopaiboon M. Long term results of botulinum toxin type A (Dysport) in the treatment of hemifacial spasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998: 64: 751-757.
13) Guarda-Nardini L, Manfredini D, Salamone M, Salmaso L, Tonello S, Ferronato G.Efficacy of botulinum toxin in treating myofascial pain in bruxers: a controlled placebo pilot study. Cranio. 2008 Apr;26(2):126-35.
14) Arıncı A, Itimat E, Müellif M, Başaran K, Keklik B.Effect of injection of botulinum toxin on lateral pterygoid muscle used together with the arthroscopy in patients with anterior disk displacement of the temporomandibular joint. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. 2009 May-Jun;19(3):122-9.
15) Kreyden OP, Scheidegger EP.Anatomy of the sweat glands, pharmacology of botulinum toxin, and distinctive syndromes associated with hyperhidrosis. Clin Dermatol. 2004 Jan-Feb;22(1):40-4. Review.
16) Brin MF.Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity, and immunology. Muscle Nerve Suppl. 1997;6:S146-68. Review.
17) Majid OW. Clinical use of botulinum toxins in oral and maxillofacial surgery. Int J Oral Maxillofac Surg. 2009 Dec 1.
18) Gadhia K, Walmsley D. The therapeutic use of botulinum toxin in cervical and maxillofacial conditions. Evid Based Dent. 2009;10(2):53.
19) Peretta R, Melison M, Meneghello R, Comelli D, Guarda L, Galzignato PF, Concheri G, Ferronato G. Unilateral masseter muscle hypertrophy: morphofunctional analysis of the relapse after treatment with botulinum toxin. Cranio. 2009 Jul;27(3):200-10.
20) Ozturk E, Keyifli H, Sonmez G, Sildiroglu HO, Basekim CC, Kizilkaya E. Unilateral temporalis muscle hypertrophy with contralateral masseteric hypertrophy. Dentomaxillofac Radiol. 2007 Jul;36(5):296-7.
21) de Bree R, van der Waal I, Leemans CR. Management of Frey syndrome. Head Neck. 2007 Aug;29(8):773-8.
22) Michelotti A, Silva R, Paduano S, Cimino R, Farella M. Oromandibular dystonia and hormonal factors: twelve years follow-up of a case report. J Oral Rehabil. 2009 Dec;36(12):916-21. Epub 2009 Oct 14.
23) Tan EK, Jankovic J. Botulinum toxin A in patients with oromandibular dystonia: long-term follow-up. Neurology. 1999 Dec 10;53(9):2102-7.
24) Freund B, Schwartz M, Symington JM. Botulinum toxin: new treatment for temporomandibular disorders. Br J Oral and Maxillofacial Surgery, 2000: 38: 466-47.
25) Freund BJ, Schwartz M. Intramuscular injections of botulinum toxin as an adjunct to arthrocentesis of the temporomandibular joint: preliminary observations. British Journal of Oral and Maxillofac Surg, 2003:41:351-352.
26) Khanna B. Lip stabilization with botulinum toxin. Aesthetic Dentistry Today. 2007:3:54-59.
27) Hwang WS, Hur MS, Hu KS, Song WC, Koh KS, Baik HS, Kim ST, Kim HJ, Lee KJ.Surface anatomy of the lip elevator muscles for the treatment of gummy smile using botulinum toxin. Angle Orthod. 2009 Jan;79(1):70-7.
28) Polo M.Botulinum toxin type A (Botox) for the neuromuscular correction of excessive gingival display on smiling (gummy smile). Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2008 Feb;133(2):195-203.
29) Lowe NJ, Yamauchi P.Cosmetic uses of botulinum toxins for lower aspects of the face and neck. Clin Dermatol. 2004 Jan-Feb;22(1):18-22.
30) Ranoux D, Attal N, Morain F, Bouhassira D.Botulinum toxin type A induces direct analgesic effects in chronic neuropathic pain. Ann Neurol. 2008 Sep;64(3):274-83. Erratum in: Ann Neurol. 2009 Mar;65(3):359.
Toksikoloji
Clostridium botulinum toksinleri ısıya hassas, sıcaklığa dayanıksız, suda çözünebilen asitlere dirençli yüksek moleküllü proteinlerdir. Kaynama noktasında birkaç saniyede tahrip olurlar. 80ºC’de, 6 dakikada ve 72ºC’de, 12 dakikada külliyen inaktif hale geçerler. Buna rağmen BTX bilinen en kuvvetli biyolojik toksinlerdir. İnsan için bilinen en zehirli husus olan BTX, kilogram başına 0,001 mikrogram uygulanması öldürücü olabilmektedir. BTX en çok bilinen zehirlerden olan VX unsurundan 15.000 defa, sarin gazından 100.000 defa daha güçlü bir zehirdir. Tetanoz toksininden dört kat, kürardan 1×10¹°, sodyum siyanitten 100×10¹° kat daha öldürücü olarak bulunmuştur. Deneysel çalışmalarda çalışılan hayvanların %50’sinin irtihali için hayvanın kg başına 0.001mikrogram BTX verilmesinin ehliyetli olduğu bildirilmiştir Bir gramı bile münasebetli formda etrafa yayılmış ise bir milyondan çokça insanın irtihaline neden olabilir. BTX aktivitesini ölçebilmek için mouse unit (MU), median letal doz (LD50) ve internasyonal ünit (IU) ya da ünit (U) üniteleri kullanılmaktadır. MU, 18-20gr’lık dişi İsviçre Webster tipi fare kümesine yapılan intraperitoneal BTX enjeksiyonu ile farelerin %50’sini öldürebilen doz olarak tanımlanmaktadır. BTX ticari preparatları değişik saflıklarda ve farklı flakon dozajlarında olduklarından tesirli dozları U cinsinden verilse de dozajlar üniversal değildir. Gayri bir deyişle U bazında verilen örneklemeleri yahut prospektüs malumatlarını her preparat için munfasıl pahalandırmak gerekir. Botox isimli ticari BTX-A preparatı ile yapılan çalışmalara toksinin beşerler için median letal dozu (LD50) yaklaşık 2500-3000IU Botox olarak hesaplanmıştır (ör: 70kg tartısında bir kişi için LD50 dozu 2800U Botox’dur). Fasiyal yer süreçleri için tedavi dozunun ortalama 60U Botox olduğu düşünülecek olursa LD50′nin yaklaşık 1/50U olduğu hasebiyle inançlı bir terapötik indeksi olduğu bildirilmiştir. Botulinum zehirlenmeleri tipik olarak Clostridium botulinum sporlarının azık üretimi sırasında canlı kalması, vakitle bunların germinasyonu, gelişmeye bağlı olarak nörotoksinlerin salgılanması ve bunların tüketimi ile marazın ortaya çıkışı tipik bir intoksikasyon tipi zehirlenme olarak bilinmekle bir arada azık unsurundaki sporların vejetatif hale geçmeden bağırsağa ulaşması, burada vejetatif forma geçmesi ve burada toksin oluşturması biçimindeki zehirlenmelere bebeklerde ve kimi erginlerde rastlanılmaktadır.(16)
BTX’un immünolojik olarak 8 başka toksinini oluşturan (A,B,C1,C2 ,D E,F,G) 8 farklı serotipi bulunmaktadır. Tesir mekanizmaları tüm botulinum toksin serotipleri için benzeridir. BTX bir proteaz enzimi olarak hizmet yapmakta ve organizmanın logaritmik gelişme evresinde sentezlenerek hücre içinde birikmekte, bu periyodun ahir liziz sonucu ortama geçmektedir. BTX’un gayesi hücre duvarında bulunan ve membranların birleşmesinden sorumlu olan “soluble N-ethyl maleimide-sensitive factor attachement proteine receptor” (SNARE) proteinleridir. BTX, 150kD molekül yükünde, birbirine disülfid bağı ile bağlı çift zincirden oluşan çinko endopeptididir (resim 1). BTX endopeptidi, çinko bağlayıcı metalloendoproteaz içeren ve molekül yükü 100.000kD olan “ağır zincir” ve molekül yükü 50.000kD olan “hafif zincir”den oluşmaktadır. Ağır zincirde, kolinerjik sistem terminaline afiniteden ve presinaptik reseptörlerin aracılık ettiği hücreye bağlanmadan sorumlu “C terminali” ve toksinin hücre içinde mekan değiştirmesini ve hafif zincirin endozomal membrana geçişini sağlayan “N terminalleri” bulunmaktadır. BTX’un hafif zinciri intrasellüler tesirli nörotoksin modülünü oluşturur ve SNARE proteinlere bağlanarak bu proteinlerin bir yahut bir kaçını parçalayıp snapsta asetilkolin salınımını önleyerek ve kasta geri dönüşümlü paraliz yapar (resim 2). BTX serotipleri moleküler tartı ve yapısal özellik olarak birbirine benzese de farklı antijenik özellik göstermektedirler. Kişilerde A, B, E, F tipleri, hayvanlarda ise C ve D tipleri toksine neden olmaktadır. G tipi ise toksine neden olmamaktadır. Klinik tasarrufu en sık olan BTX-A preparatı SNAP-25’e bağlanarak tesirini gösterir.(16,31)
Nörosinaptik aralıkta BTX turnoveri
BTX turnover
Nöromüsküler snapsta BTX tesirlerinin safhaları:
1-BTX öncesi: akson kas lifi üzerindedir,
2- bağlama (binding): BTX had terminaline bağlanır,
3-içeri alma (internalizasyon): BTX reseptör-ortamlı endositosis ile içeri alınır,
4-blokaj: hafif zincir SNAP-25′e bağlanarak modüller ve nöroileti vezikülünün füzyonunu durdurarak asetil kolin salınımına ket olur,
5-aksonal filizlenme (nevre sprouting): tatbikten 4-12 hafta sonra nöral terminal uzayarak kollateral aksonal filizlenme ile yeni had terminalleri oluşur ve had iletisi tekrar başlar.
BTX-A preparatı Botox için nöromüsküler iletinin tekrar başlaması ve asetilkolin salınımı için tekrar geçen vade 3-6 ay olarak bulunmuştur. C serotipi de A serotipine misal gelgelelim öbür serotipler daha kısa mühlet tesirlidir. Tesir müddetleri üzerinde dilüsyon öncesi saklanma koşulları, raf ömrü, dilusyon konsantrasyonu ve sonrasında saklanma koşulları-tazeliği ile dozaj ve yekunda uygulanan BTX ölçüsünün tesiri vardır.
Dozaj
BTX derin dondurucuda -5ºC’de, buzdolabında 2-8ºC’de dilüe edilmeden 6 ay saklanabilir. Liofilize BTX preparatlarının kullanmadan evvel serum fizyolojik ile dilüe edilmesi gereklidir. Dilüsyonun, flakonu sallamadan hafifçe karıştırarak ve köpük oluşturulmadan yapılması önerilmekte, aksi halde çok narin olan toksinin inaktivasyonu gerçekleşebilmektedir. Başkaca preparat çekilmiş enjektörü ısıdan korumak, iğne sertliğini azaltmamak için sık enjektör değiştirmek gereklidir. Dilüe edilmiş flakonlar yalnızca 2-8ºC aralığında buzdolabında saklanabilirler, derin dondurucuda donar ise kristalize olacağından kullanılamaz hale gelir. BTX dondurucudan yahut buz dolabından çıktıktan 4-8 saat içinde kullanılması önerilmekle birlikte, dilüe edilmiş preparatın soğuk ortamda aktifliğini 6 haftaya kadar koruduğunu gösteren yayınlar da mevcuttur. Tedaviye başlarken direnç gelişimini önlemek maksadıyla mümkün olan en düşük doz seçilmelidir. Enjeksiyonların arası en az 3 ay olması ve 3 aydan kısa süren ek enjeksiyonlardan kaçınılması gereklidir. BTX-A preparatları markasına nazaran 500, 150, 125, 100 ve 50U’lik flakonlarda bulunmaktadır. Dolayısı ile dilüsyon nispetleri ve markaya nazaran ünite ünitelerde, kullanılan enjektöre nazaran dizyem ünitelerde farklılık olmaktadır. Hesaplamaların bu kriterler göz önünde tutularak yapılması gereklidir. Enjeksiyon öncesi 10U/0.1 ml (100U/1ml, Botox için; eşdeğeri 500U/1ml Dysport) ya da 5U/0.1 ml (50U/1ml, Vistabel için; eşdeğeri 100U/2ml Botox ya da 500U/2ml Dysport) olmak üzere steril serum fizyolojik ile dilüe edilmesi önerilmektedir. Serum fizyolojik ile dilüsyonda yüz yerinde gereksiz şişkinlik yaratmamak için daha konsantre olan 1ml serum ile dilüsyon, geniş kaslarda ise daha yaygın pratik için 2ml serum fizyolojik ile dilüsyon tercih edilmektedir. Enjeksiyon öncesi kullanılan enjektörün 1 dizyem ünitelik solusyonunun kaç U BTX preparatına denk geldiği saptanmalıdır. Pratik bir örnekleme için en sık kullanılan BTX-A preparatlarından flakonu 100U olan Botox ile flakonu 500U olan Dysport’u tıpkı ölçüde 1ml serum fizyolojik ile dilüe ettiğimizde tüberkülin enjektörün 1 dizyemi 1U Botox’a ve 5U Dysport’a eşdeğer olacaktır. Öteki bir anlatımla noktasal enjeksiyonda 1ml dilüe efektif BTX pratik dozu 5 dizyem ise Botox preparatı ile 5U, Dysport ile 25U doz verilir. Özetle kullanılan preparata, dilüsyona ve enjektöre nazaran dozaj ayarlaması hesaplanmalıdır. Zayıf doz, kasın yüzey genişliği, hastanın yaşı, uygulanan teknik, akıllıca kas seçimi yapılmaması ve tasarruf sırasında soğuk zincire uyulmaması BTX muvaffakiyetini tesirler. BTX-B serotipi, ABD’de Neuroblok, birebir preparat Avrupada da Myoblok ismi altında piyasada bulunmaktadır. BTX-A ya dirençli vakalarda BTX-F serotipinin kullanılması için deneysel ve klinik çalışmalar yapılmakta, lakin hala F serotipi preparatı ticari olarak mevcut değildir.
Ticari Preparatlar
Botox: üreticisi Allergan Inc, Irvine, California, ABD’dir. 100IU flakonlarda pazarlanır. Pazardaki birinci BTX-A tipi ticari eser olmanın avantajı ile hakkında bir çok literatür bulunmaktadır. Raf ömrü 3 yıldır. Üreticisi 1ml yahut 2.5ml dilüsyonları önermektedir. Prospektüse nazaran maksimum tesir için dilusyondan sonra 4 saat içinde tüketilmelidir. Dilüe form 2-8ºC’de 24 saat buzdolabında saklanabilir. Botox birinci 3ay için yekun 400 MU dan ziyade kullanılmamalıdır. MU olarak, 20 ünite Botox ;100 ünite Dysport’a eşdeğerdir. Vistabel: Botox’u üreten Allergan tarafından, Botox’un yarı flakon hacminde 50U olarak piyasaya sürülmüştür. Daha az ilaç gereken tedaviler için düşünülmüştür. Dysport: Ipsen Ltd. (Slough, İngiltere) tarafından üretilmektedir. 500U’lik flakonlarda satılmaktadır. Botox’a nazaran BTX-A tipi toksini daha saf olup ısıya karşı daha dayanıklıdır ve bu nedenle bozulma riski daha düşüktür. Azzalure: Ipsen’in daha düşük doz gerektiren tedaviler için 125U’luk flakonda ürettiği BTX-A preparatıdır.
Xeomin: Merz Pharmaceuticals (Frankfurt am Main, Almanya) tarafından üretilmektedir. Piyasada 150U’luk flakonlar halinde bulunmaktadır. Hala mevcut en saf BTX-A preparatıdır.
Neuronox: Medy-Tox (Seul, Kore) tarafından dış pazarlar için üretilelip, Pacific Pharmaceuticals (Kore) üretici ismi ile pazarlanmaktadır. Kısaltılmış ismi KbtxA’dır. Kore iç pazarında Meditoxin ismi ile bölge alır. 100U’lik flakonlarda bulunur. Botox ile karşılaştırmalı çalışmaları vardır.
Prosigne: Lanzhou Biological Products Institute (Çin) tarafından üretilen BTX-A preparatıdır. Hindistan’da CBTX-A ismi ile pazarlanmaktadır. Botox kıyaslamalı araştırmalarda denenmiştir.
Myobloc: Solstice Neurosciences, Inc. (ABD) üretici firmasıdır. 2000 yılında servikal distoni için FDA onayı alan BTX-B (rimabotulinumtoxinB) tipi preparattır. Avrupa’da Neurobloc markası altında satılmaktadır. 5000U flakonda hazırlanmıştır.
Dişhekimliğinde Klinik Pratikler
Günümüzde BTX tasarrufu, estetik gayeli pratiklerin dışında, fokal kas distonileri, hipertrofiler, parafonksiyonlar ve müsküler kontraksiyonlarda endikedir. Dişhekimliği açısından ele alındığında, çiğneyici kas (m.masseter, m.temporalis, mm.pterygoidei med. et lat.) hipertrofileri ve hiperaktiviteleri, bruksizm, çene-yüz kesimi distonileri, distonilere bağlı TME dislokasyonları, postoperativ mimik kas meselelerinin estetik açıdan düzeltilmesi için tek başına yahut dolgu gereçleri (kollajen, hiyalüronik asit, otojen yağ dokusu) ile kombine olarak, kas spazmları, tikler, tükürük bezleri ile ilgili malfonksiyonlar (hipersalivasyon, Frey sendromu), miyofasiyal ağrı ve sair ağrı denetimlerinde, ortognatik cerrahi sonrası m.geniohiyoideus’un inaktive edilmesi BTX’un en önemli tasarruf sahalarıdır.(17,18) Bruksizmde yeni bir tedavi seçeneği olarak BTX enjeksiyonları ile mandibulayı açan (m.temporalis) ve kapatan (m.masseter, m.pterygoideus med.-lat.) kaslar arasındaki bağlantı düzenlenip birebir devirde TME kinetiğini alışılagelmiş seviyeye getirilmektedir.(13,17) Masseter hipertrofisi (MH) çiğneme kas hipertrofileri arasında en sık rastlanılanı olup etyolojisi bruksizm, psikosomatik faktörler ve çiğneme alışkanlıklarına dayandırılmakta, klinikte unilateral yahut bilateral olarak gözlemlenebilmektedir.(19) Semptomatik tedavisinde, myoreleksanlar, temporal kas hipertrofisi ile birlikteyse splint tatbikleri yapılır. Cerrahi tedavisinde kasın kısmi rezeksiyonu ya da tuberositas masseterica’nın osteotomisi ile kas temasları zayıflatlarak tonalitenin azaltılması hedeflenir. Son periyotta alternatif bir tedavi olarak unilateral ve bilateral MH olgularında BTX-A’nın olumlu sonuçları bildirilmiştir.(19,20) Cerrahi süreçlerde fasiyal haddin zedelenmesi, post operatif hemoraji, ödem, hematom, enfeksiyonlar, skar oluşumu üzere dezavantajlar gözönüne alındığında BTX pratiği tercih edilecek bir tedavi seçeneği olarak ortaya çıkmaktadır. Paratiroidektomi operasyonlarından yahut parotis travmalarından sonra karşılaşılan komplikasyonlardan biri olan ve amaç organ olan parotisi bulamayan parasempatik motor liflerinin kesimdeki yüzeyel ter bezlerini reinerve etmeleriyle ensede ve yanakta haddinden fazla terleme ile karakterize Frey sendromunda da ter bezlerindeki antikolinerjik tesir mekanizmasına misal olarak BTX tasarrufu önerilmektedir.(21) Ayrıyeten mandibulanın öne alındığı double-jaw yahut Obwegeser operasyonu üzere ortognatik cerrahi teşebbüslerde relapsı önlemek için geniohyoid kasın paralizisinde BTX tasarrufu bildirilmiştir.(17,18) Distoni, kaslarda tonus bozukluğu ve istemsiz, tekrarlayan tonik ya da spazmodik kas kontraksiyonlarıdır. BTX, oromandibuler distoniler (OMD) ve baş-boyun distonilerinde muvaffakiyet ile kullanılmaktadır.(22) OMD’nin tesir yeri lisan, alt yüz ve çiğneme kaslarıdır. OMD’de trismus, bruksizm, istemsiz çene açılma-kapanmaları ve denetimsiz lisan hareketleri görülmektedir. Bu istemsiz hareketler psikososyal dertlere yol açmakta, başkaca fiziki zarar olarak mandibuler deviasyon, subluksasyon, intraoral yumuşak doku travmaları ve kemik rezorbsiyonuna yol açabilmektedir. OMD ile birlikte disfaji-gastroözofageal reflu, çiğneme zorluğu üzere durumlar meydana gelebilmektedir. Etyolojisinde genetik predispozisyon, senilite, MSS ve periferal travmalar, nörodejeneratif illetler, ilaç tasarrufları rol oynamaktadır. OMD tedavisi, farmakolojik ve cerrahi olarak yapılabilmekle birlikte, konvansiyonel tedavi metotları hastalara hudutlu ölçüde yararlı olmakta ve çeşitli kronik yan tesirlerle karşılaşılmaktadır. Alternatif tedavi sistemi olarak BTX muvaffakiyet ile uygulanmıştır.(23) TME bozuklukları tarif olarak, eklemi, çiğneme kaslarını ve bunlara bağlı yapıları içeren, yüz ve çeneleri etkileyen baş-boyun ve kronik yüz ağrılarıyla birlikte seyreden patolojileri içermektedir. TME bozukluklarının tedavisinde medikal tedavi (antienflamatuarlar, narkotik analjezikler, kas gevşeticiler), fizik tedavi (fizyoterapi, masaj, akupunktur, LLLT-laser biyomodülasyonu), cerrahi tedavinin (artrosentez, artroskopi, açık artrotomi) yanısıra BTX enjeksiyonlarının aktifliği ortaya konmuştur. Freund ve ark’nın TME bozukluğunda yaptığı bir seri çalışmada, masseter ve temporal kasa EMG rehberliğinde uygulanan BTX sonucu ağrı ve disfonksiyonda azalma, vertikal hareketteki ağız açıklığında artma saptanmış; cerrahi süreç gerektiren TME bozukluklarının tedavisinde BTX artrosentez ile birlikte yardımcı tedavi olarak kullanılmış ve artrosentezin tek başına uygulanmasına orantıyla daha tesirli bir tedavi seçeneği oluşturduğu saptanarak, artrosentez ile BTX’in birlikte kullanıldığında artrosentezin tek başına kullanılmasına orantıyla daha az olarak ek cerrahi sürece gerek duyulduğu bildirilmiştir.(24,25) Gülüş tasarımı olgularında “gummy smile”ın maskelenmesinde BTX-A pratiklerinin başarlı sonuçları bildirilmiştir (resim 3-4).(26,27,28) Kozmetik emelli olarak masseter hacminin azaltılması ile yüz konturlamasında BTX kullanılmaktadır.(7,29)
Dental BTX Endikasyonları ve Baş-Boyun Anatomisinde Pratik Noktaları
Bruksizm, Hipertrofi ve Distoniler (m.masseter, m.temporalis, m.pterygoideus medialis, m.pterygoideus lateralis, m.lingualis) Massetere BTX enjeksiyonları öncesinde hastaya çene sıktırılarak kasın ön ve art hadleri saptanır, bazal mandibulanın yaklaşık 1cm üzerinde yatay bir velev ön, orta, art noktalara, orta noktanın da 1cm yukarısındaki noktaya 8mm derinlikte enjeksiyon yapılır (ör: her noktaya 5-10U 1ml dilüe Botox yahut 20-40U Dysport). Temporal kas enjeksiyon öncesinde ağız sıktırılarak aktive edilip anterior hattı belirlenir. Bu hattın 1cm distalinde alnın 1/3 orta yerini oluşturan yatay bandın alt ve üst hadlerine ortadan geçen temporal artere dikkat edilerek birer enjeksiyon (5-10U Botox; 20-40U Dysport) yapılır. Enjeksiyon derinliği 8mm, açısı 90 nokta olmalıdır. Medial pterigoid kas için angulus mandibulae’nin posteromedial kısmından yatay düzleme 45 açı ile 13mm derinlikte enjeksiyon yapılır (20-40U Dysport). İleri bruksizm vakalarında masseter ve temporal enjeksiyonlar yerinde gelmezse uygulanabilir. Lateral pterygoid kasa yalnızca ileri bruksizm vakalarında, masseter ve temporal ve medial pterigoide enjeksiyonlar ehil gelmez ise BTX düşünülmelidir. Frankfurt düzlemi (alatragal hat) üzerinde tragusun yaklaşık 3cm anterioruna 13mm enjektör ile BTX verilir (20-40U Dysport). Lingual kasa lisan köküne akıllıca, lisan el ile dışarı ve yana çekilerek, çift taraflı 8mm enjeksiyon yapılır (10-20U Dysport). Lingual artere dikkat edilmelidir.(33-37) Makalenin devamında dozajlarda pratiklik açısından Dysport üniteler bildirilmiştir.
Nasolabial Kesim İndirme “Gülüş Tasarımı” Gummy Smile Design (m.levator labii superioris alaque nasi, m.depressor septi nasi) Burun-dudak arası nahiyenin paralizisi ile üst dudağın aşağı sarkarak dişetlerini maskelemesiyle gummy smile’ın kompensasyonu hedeflenir. Spina nasalis anterior’a 8mm derinlikte 45 açı ile; ala nasi 4mm lateraline çift taraflı olarak 4mm derinlikte 90 açı ile enjeksiyonlar yapılır (5-10U). Dr.B.Khanna’nın yaptığı çalışmaya nazaran bu metotla 5U’luk dozda 3.6mm ve 10U’luk dozda 6.4mm dudak örtmesi elde edilir (resim 5-6).(26) Perioral Nahiye ve Nasolabial Kırışıklıklar
“Tiryaki Kırışıklıkları” Smoker Lines (m.orbicularis oris) Dudaklar muhitindeki kırışıklıkların m.orbicularis oris’in paralizi ile giderilmesi hedeflenir. Pratik öncesinde fonksiyon yaptırılarak seniliteye bağlı kırışıklıklar ile ayırıcı tanı konur. Nasolabial yerin yarısını üç eşit modüle ayıracak halde 2şer noktaya çift taraflı olarak 4mm derrinlikte enjeksiyon yapılır (her noktaya 2.5U). Komissuralar, dudak bordürü (Vermillion hattı) ve filtrum enjeksiyon harici tutulur. Alt dudakta Vermillion hattının 4mm dışında orta hat ve burun kanatlarının izdüşümüne çift taraflı 4mm derinlikte yekun 3 noktaya 2-4U yapılır.
“Mona Lisa” Marrionette Lines (m.depressor anguli oris) Olağanda kişilerin 65′i zigomatik kasların kasılması ile Mona Lisa gülüşüne sahiptirler. Bunun olmadığı vakalarda depresör kasın (m.depressor anguli oris) paralizisi ile komissuraların yukarı kaldırılıp gülümseme tesirinin güçlendirilmesi hedeflenir. Frontalden bakıldığında burun kanatlarının dışına tanjant geçen eğik düzlem ile bazal mandibulanın dış yüzüne tanjant eğimli düzlemlerin kesiştiği noktanın 1cm üzerine enjeksiyon yapılır (5U). Noktaların sinetrik olması çok kıymetlidir.
“Kiraz Dudak” (m.depressor labii inferioris) Alt dudağın dolgun gözükmesi istenilen olgularda dudağı deprese eden kasın (m.depressor labii inferioris) paralizisi hedeflenir. Alt dudak-çene ucu arası uzaklık ile orta hat-komissura arası uzaklıkların orta noktalarına çift taraflı olarak 4mm derinlikte 90 açı ile 5U enjekte edilir. Alt dudak “de, a ve o” seslerine yardımcı olduğu için yüksek dozdan kaçınılmalıdır.
Mental Kırışıklık “Portakal Kabuğu” (m.mentalis) Mental kas aktive olduğunda ortaya çıkan portakal kabuğu kırışıklıklarının giderilmesi hedeflenir. Orta hat üzerinde tuberositas mentale’ye 8mm derinlikte 90 açı ile enjeksiyon yapılır (20U).
Ortognatik Cerrahi (m. geniohyoideus) Çene altında semfiz yerinin ardında platizma palpe edilip mandibula hissedildikten sonra fovea digastricaya dışardan mekan düzlemine 90 açı ile 8mm derinlikte enjekte edilir (20-40U). Frey Sendromu (parotis bölgesi) Yanakta ve ensede terleyen kesimlere iyotlu çözelti sürülüp kuruması beklenir, toz nişasta serpilerek 3-5dk renklenmesi beklenir. Mavi-siyah renge dönüşen terleyen nahiyeler makyaj kalemi ile daire içine alınıp boyalı meydanı alkolle silinir. Daire içersinde birbirine 1-2cm uzaklıkta 7-25 adet nokta belirlenerek 2-3mm derinlikte enjeksiyon yapılır (toplam doz 80-160U). Mimik kasların etkilenmemesi için masseterin anterioruna enjeksiyondan kaçınılmalıdır.
Sonuç Botulinum toksinlerinin tıbbın gayri kısımlarında olduğu üzere dişhekimliğinde tasarrufu da 2000’li yıllar itibarı ile rutine girme yolundadır. BTX’un terapötik olumlu tesirleri konvansiyonel tedavileri destekleyici nitelikte olması yahut yeni alternatifler sunması bakımından ilgi caziptir. Bu aktif tedavi metodu ile ilgili dental sahada yapılan araştırmalardaki artış hususa dişhekimlerinin de ilgisinin arttığının bir göstergesidir.
Kaynaklar
1) Frank J. Erbguth (2004). “Historical notes on botulism, Clostridium botulinum, botulinum toxin, and the idea of the therapeutic use of the toxin”. Movement Disorders (Movement Disorder Society (Wiley)) 19 (S8): S2–S6. 2) Scott AB. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1980 Jan-Feb;17(1):21-5 3) Scott AB. Botulinum toxin injection of eye muscles to correct strabismus. Trans Am Ophtalmol Soc, 1981: 79: 734-370. 421.
4) Flynn TC, Carruthers A, Carruthers J.Surgical pearl: the use of the Ultra-Fine II short needle 0.3-cc insulin syringe for botulinum toxin injections. J Am Acad Dermatol. 2002 Jun;46(6):931-3.
5) Carruthers A, Carruthers J, Cohen J. A prospective, double-blind, randomized, parallel- group, dose-ranging study of botulinum toxin type a in female subjects with horizontal forehead rhytides. Dermatol Surg. 2003 May;29(5):461-7. 6) Carruthers J, Carruthers A. Aesthetic botulinum A toxin in the mid and lower face and neck. Dermatol Surg. 2003 May;29(5):468-76.
7)Carruthers J, Carruthers A. Botulinum toxin in facial rejuvenation: an update. Dermatol Clin. 2009 Oct;27(4):417-25.
Tsui JKC, Eisen A, Stoeddl AJ, CalneS. Double bind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet, 1986: 2: 245-247.
9) Munchau A, Bhatia KP. Uses of botulinum toxin injection in medicine today. Clinical review. British Medical Journal, 2000:320:161-165.
10) Cichon JV, McCaffrey TV, Litchy WJ, Knops JL. The effect of botulinum toxin type A injection on compound muscle action potential in an in vivo rat model. Laryngoscope, 1995: 105: 144-148.
11) Brin MF, Blitzer A, Steward C. Laryengeal dystonia (spasmodic dysfonia): observations of 901 patients and treatment with botilinum toxin In: Fahn S, Marsden CD, DeLong DL. Advanges in neurology. Dystonia. Philadelphia: Lippincot , Raven, 1998: 237-252.
12) Jitpimolmard S, TiamkaoS, Laopaiboon M. Long term results of botulinum toxin type A (Dysport) in the treatment of hemifacial spasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998: 64: 751-757.
13) Guarda-Nardini L, Manfredini D, Salamone M, Salmaso L, Tonello S, Ferronato G.Efficacy of botulinum toxin in treating myofascial pain in bruxers: a controlled placebo pilot study. Cranio. 2008 Apr;26(2):126-35.
14) Arıncı A, Itimat E, Müellif M, Başaran K, Keklik B.Effect of injection of botulinum toxin on lateral pterygoid muscle used together with the arthroscopy in patients with anterior disk displacement of the temporomandibular joint. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. 2009 May-Jun;19(3):122-9.
15) Kreyden OP, Scheidegger EP.Anatomy of the sweat glands, pharmacology of botulinum toxin, and distinctive syndromes associated with hyperhidrosis. Clin Dermatol. 2004 Jan-Feb;22(1):40-4. Review.
16) Brin MF.Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity, and immunology. Muscle Nerve Suppl. 1997;6:S146-68. Review.
17) Majid OW. Clinical use of botulinum toxins in oral and maxillofacial surgery. Int J Oral Maxillofac Surg. 2009 Dec 1.
18) Gadhia K, Walmsley D. The therapeutic use of botulinum toxin in cervical and maxillofacial conditions. Evid Based Dent. 2009;10(2):53.
19) Peretta R, Melison M, Meneghello R, Comelli D, Guarda L, Galzignato PF, Concheri G, Ferronato G. Unilateral masseter muscle hypertrophy: morphofunctional analysis of the relapse after treatment with botulinum toxin. Cranio. 2009 Jul;27(3):200-10.
20) Ozturk E, Keyifli H, Sonmez G, Sildiroglu HO, Basekim CC, Kizilkaya E. Unilateral temporalis muscle hypertrophy with contralateral masseteric hypertrophy. Dentomaxillofac Radiol. 2007 Jul;36(5):296-7.
21) de Bree R, van der Waal I, Leemans CR. Management of Frey syndrome. Head Neck. 2007 Aug;29(8):773-8.
22) Michelotti A, Silva R, Paduano S, Cimino R, Farella M. Oromandibular dystonia and hormonal factors: twelve years follow-up of a case report. J Oral Rehabil. 2009 Dec;36(12):916-21. Epub 2009 Oct 14.
23) Tan EK, Jankovic J. Botulinum toxin A in patients with oromandibular dystonia: long-term follow-up. Neurology. 1999 Dec 10;53(9):2102-7.
24) Freund B, Schwartz M, Symington JM. Botulinum toxin: new treatment for temporomandibular disorders. Br J Oral and Maxillofacial Surgery, 2000: 38: 466-47.
25) Freund BJ, Schwartz M. Intramuscular injections of botulinum toxin as an adjunct to arthrocentesis of the temporomandibular joint: preliminary observations. British Journal of Oral and Maxillofac Surg, 2003:41:351-352.
26) Khanna B. Lip stabilization with botulinum toxin. Aesthetic Dentistry Today. 2007:3:54-59.
27) Hwang WS, Hur MS, Hu KS, Song WC, Koh KS, Baik HS, Kim ST, Kim HJ, Lee KJ.Surface anatomy of the lip elevator muscles for the treatment of gummy smile using botulinum toxin. Angle Orthod. 2009 Jan;79(1):70-7.
28) Polo M.Botulinum toxin type A (Botox) for the neuromuscular correction of excessive gingival display on smiling (gummy smile). Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2008 Feb;133(2):195-203.
29) Lowe NJ, Yamauchi P.Cosmetic uses of botulinum toxins for lower aspects of the face and neck. Clin Dermatol. 2004 Jan-Feb;22(1):18-22.
30) Ranoux D, Attal N, Morain F, Bouhassira D.Botulinum toxin type A induces direct analgesic effects in chronic neuropathic pain. Ann Neurol. 2008 Sep;64(3):274-83. Erratum in: Ann Neurol. 2009 Mar;65(3):359.
